Glioma del nervio óptico en paciente adulto con presentación hemorrágica tratado mediante abordaje endoscópico transesfenoidal extendido / Optic nerve glioma in an adult patient with hemorrhagic presentation treated by an extended transsphenoidal endoscopic approach

El glioma del nervio óptico es una entidad de muy baja incidencia en pacientes adultos, lo cual impide tener suficiente información sobre historia natural y conducta terapéutica en este grupo etario. En el presente artículo comunicamos el caso de un paciente de 27 años de edad con compromiso agudo del nervio óptico izquierdo debido a hemorragia intra tumoral, forma de presentación muy poco común en este tipo de tumores. Se realizó la resección mediante un abordaje endoscópico transesfenoidal extendido, con preservación funcional de la vía óptica contralateral. La anatomía patológica confirmó astrocitoma pilocítico positivo para el rearreglo KIAA 1549-BRAF. y negativo para la mutación BRAF V600E. Teniendo en cuenta la histopatología y biología molecular en este caso, la estabilidad visual contralateral y la resección quirúrgica amplia, se decidió no realizar tratamiento adyuvante con radioterapia o quimioterapia. El objetivo de esta conducta fue evitar lesiones adicionales sobre el quiasma, nervio óptico contralateral y/o hipotálamo. Dada la escasa información existente en la literatura médica, el reporte de este caso podría contribuir con información adicional en el manejo y conducta terapéutica de este tipo de lesiones.

The optic nerve glioma is a very uncommon entity in adult patients, with little information about its natural history and therapeutical management. We report the case of a 27-year-old patient with acute involvement of the left optic nerve due to intratumoral hemorrhage, a very uncommon form of presentation in this type of tumor. Resection was performed using an extended transsphenoidal endoscopic approach, with functional preservation of the contralateral optic pathway. The histopathology confirmed positive pilocytic astrocytoma with KIAA 1549-BRAF rearrangement and without BRAF V600E mutation. Considering the histopathology and molecular biology, the contralateral visual stability and the wide surgical resection, it was decided not to perform further treatment. The purpose of this decision was to avoid additional damage to the chiasm, contralateral optic nerve and/or hypothalamus. Given the limited data available in medical literature, the report of this case could contribute with additional information on the management and therapeutic approach of this type of tumors

Utilización de las zonas de entrada seguras para el abordaje de lesiones intrínsecas de tronco cerebral en adultos / Use of safe entry zones for the approach of intrinsic brainstem lesions in adults

Introducción: Las "zonas de entrada seguras" (ZES) al tronco cerebral describen accesos destinados a preservar estructuras críticas. La mayoría de las publicaciones son descripciones anatómicas; existiendo pocas sobre su aplicación. En este escenario, nuestro trabajo puede sumar información para el manejo quirúrgico en casos seleccionados. Material y Métodos: De una serie de 13 pacientes, se presentan 9 que no eran candidatos para biopsia estereotáctica y recibieron microcirugía. Las localizaciones fueron: mesencéfalo (3), tectum (1), protuberancia (2) y bulbo (3). Cinco pacientes tuvieron KPS => 70; y 4, KPS <70. Diferentes ZES fueron utilizadas según la topografía lesional. El grado de resección se basó en la biopsia intraoperatoria y el monitoreo neurofisiológico. Resultados: Los hallazgos patológicos fueron: astrocitoma pilocítico (1), glioma de bajo grado (1), hemangioblastoma (1), subependimoma (1), disgerminoma (1), y lesiones pseudotumorales (3 cavernomas y 1 pseudotumor inflamatorio). El grado de resección fue completo (4), subtotal (3), y biopsia fue considerada suficiente en (2). Un paciente falleció en el postoperatorio. Discusión: Las lesiones del tronco cerebral son infrecuentes en adultos. Las controversias surgen cuando se balancean los beneficios de obtener diagnóstico histopatológico y los riesgos potenciales de procedimientos invasivos. La amplia variedad de hallazgos en esta localización exige una precisa definición histopatológica, que no solamente determinará la terapéutica adecuada, sino que advierte sobre las consecuencias potencialmente catastróficas de los tratamientos empíricos. Las ZES ofrecen un acceso posible y seguro, aunque es más realista considerarlas como áreas para abordar lesiones intrínsecas con baja morbilidad más que como zonas completamente seguras

Introduction: The "safe entry zones" (SEZ) to the brainstem are special entrances described to preserve critical structures. Most publications correspond to anatomic research; few papers report their application in surgery. In this scenario, our report could add information to the surgical management in selected cases. Material and Methods: Out of a series of 13 patients, 9 were non-candidates for stereotactic biopsy and received microsurgery. Localizations of the lesions were: mesencephalus (3), tectal plate (1), pons (2) and medulla oblongata (3). Five patients had KPS => 70; 4, KPS <70. Different SEZ were used according to lesional topography. The extent of resection were based on the frozen pathology findings and neurophysiological monitoring. Results: A variety of pathological findings were found: low-grade glioma (1); pilocytic astrocytoma (1); hemangioblastoma (1); subependimoma (1); disgerminoma (1); pseudotumoral lesions (cavernomas 3 and inflammatory pseudotumor 1). The extent of resection was complete (4), subtotal (3), and biopsy was considered sufficient in 2 cases. One patient died 96-hours-postoperative due to brainstem edema. Discussion: Brainstem structural lesions are uncommon in adults. Controversies arise regarding the need of histologic diagnosis, weighing benefits of a reliable diagnosis and the potential disadvantages of the invasive procedures. The accurate histopathological definition could not only determine an adequate therapy, but also can prevent the disastrous consequences of empiric treatments. The SEZ provides a feasible and safe access, although it is more realistic to consider them as areas to approach intrinsec lesions with less morbidity than to consider them as completely safe entrances

Horizonte de la inteligencia artificial y neurociencias: Acerca de robots, androides y cyborgs / Horizon of artificial intelligence and neurosciences. About robots, androids and cyborgs

La inteligencia artificial permite que los procesos cerebrales sean analizados como procesos computacionales. Presenta dos líneas inquietantes: el Proyecto Robot, llamado androide cuando es antropomórfico, y el Proyecto Cyborg. Los robots están destinados a tareas repetitivas, riesgosas o de precisión, en las que pueden superar las limitaciones humanas, no percibiéndose conflictos éticos aunque sí nuevos desafíos en la organización social. Respecto de los androides, más allá de sus capacidades, habrá que considerar los efectos que puedan ocurrir en el ser humano durante la interacción con la máquina, como el impacto de la mímica androide sobre la emoción y estado de ánimo. Los cyborgs son criaturas compuestas por elementos orgánicos y cibernéticos cuya finalidad es emular o mejorar las capacidades de la parte orgánica. No se reconoce conflicto en su empleo para rehabilitación o para suplir funciones alteradas o ausentes; aspectos negativos serían su uso para la manipulación. Otra aplicación del proyecto cyborg a considerar es el enhancement, término utilizado en la literatura anglosajona para definir el aumento de facultades neurocognitivas o sensoriales mediante la estimulación transcraneal o intracraneal. El conflicto neuroético surge porque el objetivo no es curar sino la perfectibilidad, o nuevas modalidades de percepción. Los profesionales de la salud deben actuar en un entorno nuevo y cambiante que trasciende las neurociencias y la salud pública. El progreso continúa; por lo que se debe informar a la sociedad, anticipar dilemas, y ofrecer espacios de reflexión para la toma de decisiones individuales y para la especie humana.

Artificial intelligence permits cerebral processes to be analyzed like computing processes. We can recognize two disturbing lines we can call: The Robot Project, android when is anthropomorphic, and The Cyborg Project. Robots are destined to perform repetitive, risky or accurate tasks in which they can surpass human limitations. No ethical conflicts are perceived here but there are new challenges to be faced as far as the social organization is concerned. As regards androids, apart from their robotic capabilities, their effect on the human being during interaction should be considered, as the impact of mimic's android on the emotion. The cyborgs are creatures composed by biological and cybernetic elements whose goal is to improve the capabilities of their biological parts. There has been no evidence of conflict in their use for rehabilitation or to supply impaired or non-existing functions. It would be different if they were used for manipulative activities. Another application of the cyborg project to consider is the term "enhancement", used to describe the increase of neurocognitive or sensory faculties through transcranial/intracranial stimulation. The ethical conflict here lies in the fact that the focus is not so much on healing but on seeking perfectibility or new modalities of perception. Health professionals must act in a new and constantly changing environment that transcends neurosciences and public health. Progress never stops; so, society have to be informed, anticipate dilemmas, and make room for reflection to help decision-making processes that involve individuals as well as the whole human species.

Definiendo los alcances de la neuroética / Defining the scopes of neuroethics

El término neuroética define al campo de bioética que se ocupa de los dilemas originados en el desarrollo de las neurociencias. ¿Por qué nos resulta tan sensible reflexionar sobre la neuroética? Porque se ocupa del cerebro, órgano responsable de nuestras percepciones, de nuestros pensamientos y de nuestra conciencia, y el conocimiento y/o su manipulación involucran a lo más genuino e intransferible del ser humano. Desde 2002, la neuroética ha sido considerada como nueva disciplina que ofrece un campo de reflexión para el conocimiento y las acciones neurocientíficas en lo que atañe a las personas como individuos y a la sociedad como organización. Dentro de este marco podemos distinguir dos ramas: la neuroética fundamental y la neuroética aplicada. La neuroética exige estar alertas y ofrecer ámbitos de encuentros interdisciplinarios donde participe la sociedad, propender a las reflexiones éticas e inclusive trabajar con anticipación los dilemas que están emergiendo. La ciencia no se detiene ni retrocede y su desarrollo ha adquirido un ritmo acelerado; por lo que no ha habido suficiente tiempo para debatir estos procesos. Estamos convencidos que la Neuroética será al siglo XXI, lo que la Genética fue al siglo XX.

The term neuroethics defines the bioethics field that deals with the dilemmas arising from the development of the neurosciences. Why are we so sensitive to ponder on neuroethics? Because it involves the brain, the organ responsible for our perceptions, our thoughts and our conscience; and its knowledge and/or manipulation entail the most genuine and nontransferable aspects of the human being. Since 2002, neuroethics has been recognized as a new discipline that offers an area of consideration for neuroscientific knowledge and the actions regarding human beings as individuals, and the society as an organization. Whitin its framework, we can distinguish two branches: fundamental neuroethics and applied neuroethics. Neuroethics demands that we are on alert, and we offer the possibility of interdisciplinary exchange programs, encouraging society to participate, promoting the ethical opinions, and even working with anticipation on the dilemmas that are already emerging. Science does not stop, and its development has acquired such an accelerated pace that there has not been enough time to discuss its processes. We are convinced that neuroethics will be for the 21st century, what genetics was for the 20th century

Importancia del diagnóstico histopatológico en el tratamiento de las lesiones del tronco cerebral en adultos / Relevance of histopathological diagnosis in the treatment of brainstem lesions in adults

Los tumores del tronco cerebral son infrecuentes en la población adulta. Las controversias surgen cuando se considera la necesidad de confirmar el diagnóstico histopatológico en esta área elocuente del cerebro, balanceando los beneficios de obtener un diagnóstico certero y las desventajas de los procedimientos invasivos. Existen escasas publicaciones acerca de su tratamiento quirúrgico en adultos, todas series pequeñas analizadas retrospectivamente. Presentamos nuestra experiencia con el propósito de contribuir al proceso de toma de decisiones. Diez de 13 pacientes fueron intervenidos. Las lesiones se clasificaron en focales (n:7), infiltrativa difusa (n:1), tectal (1) y exofítica (1). El estado neurológico según la escala Karnofsky Performance Status fue ≥ 70 en 6 casos y < 70 en 7. Las muestras fueron obtenidas mediante abordaje microquirúrgico directo o por biopsia estereotáctica. Los hallazgos histopatológicos fueron confirmados en todos los casos: astrocitoma pilocítico (n:1), glioma de bajo grado (n:1), glioblastoma (n:1), hemangioblastoma celular (n:1), subependimoma (n:1), disgerminoma (n:1), y lesiones pseudotumorales (n:4, 3 cavernomas, 1 pseudotumor inflamatorio). La amplia variedad de hallazgos patológicos en esta localización en adultos exige una precisa definición histopatológica, que no solo determina la terapéutica adecuada sino que también previene las consecuencias potencialmente catastróficoas de los tratamientos empíricos.

Brainstem tumors are uncommon beyond childhood. Controversies arise regarding the need of histological diagnosis in this eloquent area of the brain, weighting the benefits of a reliable diagnosis against the disadvantages of invasive procedures. There are scant publications about the surgical management of brainstem tumors in adults, all of them involving small retrospective cohorts. We are reporting our experience with the aim of contributing to the decision making process. Out of a series of 13 patients, 10 were approached surgically. According to Guillamo´s classification the lesions were: focal (n:7), diffuse infiltrative (n:1), tectal (n:1), and exophytic (n:1). According to the Karnofsky Performance Status scale, the neurological status was ≥ 70 in 6 cases and < 70 in 7. Histopathology was confirmed in all 10 treated cases and the samples were obtained by a direct microsurgical approach or by stereotactic biopsy. Histopathological findings were: pilocytic astrocytoma (n:1), low grade glioma (n:1), glioblastoma (n:1), cellular haemangioblastoma (n:1), subependimoma (n:1), pseudotumoral lesions (n:4; 3 cavernomas, 1 inflammatory pseudotumor), and disgerminoma (n:1). As a broad variety of pathologies could be found in this brain localization, an accurate histopathological definition can not only determine the adequate therapy, but also avoid the disastrous consequences of empiric treatments.

¿Cuándo acudir al comité de bioética institucional?: El método deliberativo para resolver posibles dilemas / When to consult the institutional bioethics committee? The deliberative method for resolving possible dilemmas

En cuestiones de salud, cuando en el proceso de toma de decisiones se produce alguna tensión entre principios éticos, se considera estar frente a un dilema bioético. Puede suceder que, ante la falta de reflexión, se traslade a un Comité de Bioética Asistencial la resolución de problemas complejos que no constituyen estrictamente un dilema. La bioética surge como disciplina a mediados del siglo XX. Se define como una ayuda para la toma de decisiones en los dilemas éticos, centrada en dos aspectos: la ética de investigación para proteger los derechos de los sujetos de investigación; y la bioética asistencial, de carácter consultivo. Diferenciar entre situaciones clínicas difíciles o complejas y dilemas éticos, propiamente dichos, teniendo en cuenta los valores implicados, permitiría saber cuándo es necesario pedir un asesoramiento a un Comité. No se trata tanto de decidir qué es correcto o incorrecto, cuanto de cuál es la solución más recomendable a un problema. Se revisa la historia de los Comités de Bioética en Argentina que afrontan hoy el desafío de promover la responsabilidad social, abriendo las deliberaciones hacia la comunidad y los profesionales de la salud. En el siglo XX se distinguen dos momentos históricos: una primera etapa lenta y pionera y una segunda que obedece a la existencia del marco regulatorio legal. Teniendo en cuenta a la deliberación como método de la ética, este artículo propone un procedimiento de análisis de casos y el método deliberativo para resolver situaciones dilemáticas, con o sin la ayuda de un Comité.

In healthcare, an ethical concern that arises during the decision making process is considered to be a bioethical dilemma. It is often the case that in the absence of proper deliberation, the problem is transferred to a bioethics committee, not even representing precisely a dilemma. Bioethics emerged as a discipline in the mid-20th century. It is defined as a support to decision-making in ethical dilemmas centered on two aspects: ethics of clinical investigation, focused on protecting the rights of research subjects, and bioethics in medical practice, of an advisory nature. To recognize the difference among difficult or complex clinical circumstances and ethical dilemmas could allow knowing when it is necessary to request for advice of a committee. It is not so much a question of deciding what is right or wrong, but which is the most advisable solution to a problem. We review the history of Bioethics Committees in Argentina that are facing today the challenge of promoting social responsibility and opening deliberations to community and health professionals. In the 20th century two historical moments are recognized: a pioneering and slow first period, and a second one of legal regulatory framework. Considering deliberation as a method of ethics, this article proposes a case analysis procedure and the deliberative method to elucidate dilemmas, with or without the help of a Committee.

Síndrome de Hakim Adams: evaluación de la calidad de vida luego de la cirugía / Hakim Adams syndrome: assessment of quality of life after surgery

Introducción: el síndrome de Hakim Adams, o hidrocefalia normotensiva, es un cuadro progresivo que se caracteriza por presentar alteración de la marcha, trastornos esfinterianos y demencia, y que afecta principalmente a pacientes añosos. Si bien existen publicaciones sobre los resultados del tratamiento quirúrgico, estos trabajos suelen evaluar la mejoría sintomática pero no la calidad de vida de los pacientes. Objetivo: Conocer el impacto del tratamiento en pacientes con síndrome de Hakim Adams tratados con derivación de LCR. Material y Métodos: Realizamos un estudio retrospectivo de una serie de 8 pacientes. Se realizó una encuesta para la evaluación preoperatoria y postoperatoria; con un tiempo transcurrido no menor a 6 meses luego del procedimiento. Se utilizó la escala de Barthel para la funcionalidad, y una escala numérica simple para la calidad de vida. Resultados: Previo a la cirugía, 7 casos presentaban alteraciones de la marcha y/o problemas para deambular; 6 casos alteraciones esfinterianas; y 5 casos algún tipo de alteración neurocognitiva. Luego de la cirugía, todos los pacientes refirieron un cambio significativo en la calidad de vida; y también en la funcionalidad, logrando 6 pacientes una independencia absoluta. Conclusión: Aunque nuestra comunicación tiene las debilidades de una serie pequeña de casos analizados en forma retrospectiva, los resultados son concluyentes en cuanto a mejora en la calidad de vida y funcionalidad en el postoperatorio. Creemos que esta modalidad de evaluación puede ayudar a los pacientes y/o familiares de pacientes en el proceso de toma decisiones del tratamiento quirúrgico.

Introduction: the Hakim Adams’ syndrome is a chronic hydrocephalus of the elderly with normal or low CSF pressure that clinically have gait disturbances, urinary incontinence and dementia. Although there are some publications about the surgical results in terms of the relief of symptoms, they don’t usually evaluate the patients’ quality of life. Material and Methods: We are reporting a retrospective study of a series of 8 patients with diagnosis of Hakim Adams’ syndrome that was performed to assess the influence of CSF shunting on their quality of life. A survey was performed to record the preoperative status, with at least 6-months after surgery. Functional results were evaluated with Barthel’s scale; and the quality of life with a simple numeric scale. Results: Before surgery, 7 cases had gait disturbances; 6 cases had urinary incontinence; and 5 cases had neurocognitive impairment. Postoperatively, all patients reported a significative change in their quality of life, and also in the functional scale; 6 cases obtained total independence. Conclusion: Although our communication has the weakness of the small number of cases evaluated in a retrospective manner, the results are conclusive in terms of functionality improvement and quality of life. This kind of assessment may help to our patients and/or patients’ family in the decision making process of shunting procedures.

Ganglioglioma intramedular cervical en un adulto / Cervical Intramedular ganglioma in an adult

Introducción: Los gangliogliomas espinales representan casi el 14% de todos los tumores intramedulares, y su presentación es prácticamente infrecuente en pacientes mayores de 40 años. Descripción del caso: Se presenta el caso de un hombre de 45 años con 3 años de evolución de debilidad y parestesias en su mano izquierda. La resonancia magnética demostró una extensa lesión intramedular en la columna cervical. Se sometió a resección quirúrgica completa con diagnóstico histológico de ganglioglioma. A pesar de un empeoramiento transitorio del déficit neurológico en el posoperatorio, a los 90 días de seguimiento el paciente había recuperado su estatus neurológico preoperatorio. Conclusión: Aunque raro en adulto, esta entidad debe considerarse como diagnóstico diferencial en el diagnóstico de los tumores intramedulares. Se puede lograr una resección completa con buenos resultados funcionales y buen pronóstico oncológico.

Intraparenchymal intracranial pressure monitoring in patients with acute liver failure / Monitoreo intraparenquimatoso de presión intracraneana en pacientes con falla hepática aguda

BACKGROUND: Elevated intracranial pressure (ICP) is a common cause of death in acute liver failure (ALF) and is determinant for decision-making regarding the timing of liver transplantation. The recommended type ICP monitoring device is controversial in ALF patients. Epidural devices had less risk of hemorrhagic complications, but they are less reliable than intraparenchymal ones. METHOD: Twenty-three patients with ALF were treated, and 19 of them received a liver transplant. Seventeen patients had ICP monitoring because of grade III-IV encephalopathy. All patients received fresh plasma (2-3 units) before and during placing the intraparenchymal device. RESULTS: Eleven cases (64.7 percent) had elevated ICP, and 6 patients (35.2 percent) had normal values. One patient (5.9 percent) had an asymptomatic small intraparenchymal haemorrhage <1cm³ in CTscan, which did not prevent the liver transplantation. CONCLUSION: In our experience, intraparenchymal ICP monitoring in patients with ALF seems to be an accurate method with a low risk of complications.

ANTECEDENTES: La presión intracraneana elevada (PIC) es una causa frecuente de muerte en la falla hepática aguda (FHA) y es determinante para la toma de decisiones respecto del momento del transplante hepático. El tipo de dispositivo para el monitoreo de OIC es controversial em los pacientes em FHA. Los dispositivos epidurales tienen menos riesgo de complicaciones hemorrágicas, pero son menos confiables que los intraparenquimatosos. MÉTODO: Veintitrés pacientes con FHA fueron tratados, y 19 de ellos recibieron un transplante hepático. diecisiete pacientes tuvieron monitoreo de PIC debido a encefalopatía grado III-IV. Todos los pacientes recibieron plasma fresco (2-3 unidades) antes y durante la colocación de la fibra intraparenquimatosa. RESULTADOS: Once casos (64.7 por ciento) tuvieron PIC elevada, y 6 pacientes (35.2 por ciento) tuvieron valores normales. Un paciente (5.9 por ciento) tuvo una pequeña hemorragia intraparenquimatosa asintomática <1cm³ en TAC, la cual no impidió el transplante hepático. CONCLUSIÓN: En nuestra experiencia, el monitoreo intraparenquimatoso de presión intracraneana en pacientes con FHA parece ser un método preciso y con bajo riesgo de complicaciones.

Consenso para el tratamiento de las metástasis cerebrales / Consensus about cerebral metastases treatment

El avance en la terapia oncológica ha hecho del tratamiento de las metástasis cerebrales un factor primordial en el tiempo de sobrevida y la calidad de vida de los pacientes con cáncer. A pesar de que existen numerosas publicaciones sobre el tema, no existe todavía un consenso sobre la mejor estrategia terapéutica, problablemente por la heterogeneidad de la población en términos de estado funcional, tipo de neoplasia, control sistémico de la enfermedad y número y localización de las lesiones en el sisteman nervioso central. Nuestro objetivo es presentar recomendaciones generales basadas en un análisis racional para guiar el manejo práctico de las metástasis cerebrales. Con este propósito, un equipo multidisciplinario integrado por neurocirujanos, neurooncólogos, neuropatólogos, radioterapeutas y neurólogos fue convocado para conducir una búsqueda minuciosa en las publicaciones en inglés y español a través de PubMed (1980-2006) coincidiendo con el comienzo del empleo de la resonancia magnética en la práctica médica. Se seleccionaron revisiones y artículos originales con un n=o>a 20. También se incluyeron capítulos de libros escritos por expertos conocidos. La evaluación de la literatura así como la experiencia de los autores permitió el desarrollo del "Consenso para el Tratamiento de las Metástasis Cerebrales". Finalmente los autores esperan que elpresente trabajo contribuya a un abordaje multidisciplinario para el manejo de las metástasis cerebrales con recomendaciones simples y prácticas y probablemente estimule nuevos desarrollos en este campo. Palabras clave: cirugía, metástasis cerebrales, quimioterapia, radioterapia

The advances in oncological therapies has made brain metastases treatment a major factor influencing the survival time and the quality of life patients with cancer. Although there are numerous publications on the issue, there is no consensus about the best treatment strategy. This is probably due to population heterogeneity in terms of functional status, type of neoplasia, control of the systemic disease, and the number and localization of the lesions in the cetral nervous system. Our objective is to present general recommendations based on a rational analysis in order to guide the practical management of brain metastases. With this purpose, a multidisciplinary team composed by neurosurgeons, neurooncologists, neuropathologist, radiotherapist and neurologists were brought together to conduct athrough search in english and spanish publications through PubMed (1980-2006). The starting period was set at the beginning of the use of magnetic resonance in medical practice. Reviews and original articles with n=or>20 were selected. Also, book chapters of renowned authors in the different consulted areas were included. The assessment of the literature, in addition to the experience of the authors allowed the development of "Consensus for the treatment of Brain Metastases". Finally, the authors expect that the present work will contribute to the multidisciplinary approach in the management of brain metastases with simple and practical recommendations, and probably stimulating future developments in this field. Key words: cerebral metastasis, chemotherapy, radiotherapy, surgery.